Dưới điều kiện thích hợp, hệ miễn dịch của con người có khả năng nhận biết và tiêu diệt ung thư. Và có lẽ, cuối cùng, một cách tiếp cận miễn dịch là cách tốt nhất để có một phương pháp chữa bệnh. Tuy nhiên, vì một số lý do, nó đã không hoạt động. Trong nhiều năm, các nhà miễn dịch học ung thư đã chạy đua để tìm hiểu nguyên nhân.
Hệ miễn dịch, giống như ung thư, là một hệ thống lanh lẹ, thích nghi và tiến hóa. Ung thư đã chứng minh khả năng hồi phục sau các cuộc tấn công trực tiếp nhất bằng thuốc hoặc phóng xạ, một khả năng độc đáo, đáng kinh ngạc hiện được gọi là “trốn thoát”. Thậm chí khi dùng một loại thuốc lấy ung thư làm mục tiêu, ung thư biến đổi và tránh được cuộc tấn công. Bất cứ tế bào nào sống sót đều trở lại nhanh chóng, kháng các loại thuốc đã dùng. Khả năng đột biến đó đặc trưng cho ung thư. Nhưng khả năng thích ứng và đột biến cũng là thứ đặc trưng cho đáp ứng miễn dịch.
Hệ miễn dịch đã làm việc rất tốt, chống lại hầu hết những kẻ xâm lược vào máu; nó tìm các tế bào bị bệnh rồi tấn công và tiêu diệt chúng. Ung thư là một tế bào bệnh – một tế bào đột biến trong cơ thể chúng ta không thể ngừng phát triển. Vậy tại sao điều xảy ra với cơn cảm lạnh thông thường dường như không xảy ra với ung thư? Trong nhiều thập niên, các nhà nghiên cứu đã tin rằng họ thiếu một vài mảnh ghép của bức tranh, các phân tử chìa khóa có thể cho phép hệ miễn dịch điều trị các bệnh được gọi là ung thư, giống như cách nó xử lý những kẻ xâm lược gây bệnh ngoại lai khác, như virus, vi khuẩn hoặc thậm chí một cái dằm.
Chính xác thì tại sao ung thư dường như nhận được đáp ứng miễn dịch khác với các bệnh kia, và chính xác thì bằng cách nào mà nó đã trốn tránh mạng lưới phức tạp đầy bẫy và các trinh sát, người theo dõi và tiêu diệt vẫn tuần tra trong phạm vi lớp biểu bì và trôi nổi vô hình trong máu của chúng ta, đã luôn là một chủ đề của tranh luận gay gắt. Hầu hết các nhà nghiên cứu tin rằng hệ miễn dịch đơn giản là không thể nhận ra ung thư là tế bào lạ (hay “không thuộc cơ thể”), vì nó quá giống với các tế bào bình thường, khỏe mạnh “thuộc cơ thể”.
Một số ít nhà miễn dịch học ung thư vẫn ương ngạnh không đồng ý. Họ tin rằng ung thư có một cái gì đó đã cho phép nó trốn tránh – và đánh lừa – các tế bào của hệ miễn dịch. Họ đã đúng. Ung thư sử dụng những mánh khóe này để ngăn chặn việc bị tiêu diệt.
Chỉ vài năm trước, quan điểm đó đã bị hầu hết các chuyên gia ung thư coi là điều ngớ ngẩn, và có lẽ là vô vọng, thậm chí bởi một số ít nhà miễn dịch học ung thư vẫn còn tin vào giấc mơ đó. Nhưng vào năm 2011, một số khám phá mới quan trọng – những đột phá trong nghiên cứu về ung thư – cuối cùng đã xác định được một vài mảnh ghép còn thiếu đã ngăn cản hệ miễn dịch nhận ra và tấn công ung thư. Phần lớn trong số chúng là nghiên cứu lỗi thời không liên quan cụ thể gì đến ung thư.
Một số bí ẩn của hệ miễn dịch cuối cùng đã được tìm ra; sự tồn tại và vai trò của tế bào T như là sát thủ hàng loạt của các tế bào ngoại lai đã được thiết lập vững chắc. Công tắc đánh lửa cụ thể cho đáp ứng miễn dịch đó – thụ thể tế bào T đã “được bật”, hay hoạt hóa, bằng cách nhận ra dấu hiệu nhận biết protein đặc trưng (hay “các kháng nguyên”) trên các tế bào bệnh hoặc bị lây nhiễm – đã được xác định, cũng như cơ chế của tế bào tua có hình dạng giống như amip, nó giống như một cậu bé tiếp nước cho tuyến đầu của hệ miễn dịch, trình diện những kháng nguyên đó cho tế bào T để thu nhận và học hỏi. Sự giao tiếp đó cho tế
bào T lệnh xuất quân, giống như một lệnh truy nã: Nó nói với tế bào T về những protein đặc trưng trên bề mặt của tế bào bệnh cần tìm, sau đó cử tế bào T đi thực hiện nhiệm vụ tìm kiếm và tiêu diệt. Nó giống như mô tả kẻ tình nghi được phát trên truyền hình cho cảnh sát thông qua một bản tin tội phạm.
Việc phát hiện ra thụ thể của tế bào T (T cell receptor, hay TCR) vào năm 1984 và việc nhân bản của nó ngay sau đó cuối cùng đã giúp xác định các cách mà tế bào T tương tác với mục tiêu mầm bệnh của nó. Các thụ thể của tế bào T tiêu diệt là thực thể vật lý phù hợp với kháng nguyên mà nó nhắm mục tiêu và tiêu diệt như chìa với ổ khóa. Nhờ ổ khóa và chìa khóa này, tương tác giữa thụ thể và kháng nguyên mà tế bào T được hoạt hóa, và đáp ứng miễn dịch chống lại các tế bào bị bệnh, hay không thuộc cơ thể, xảy ra.
Nhưng tất nhiên, vì đó là hệ miễn dịch của con người nên nó không thể đơn giản như vậy. Các nhà nghiên cứu nhanh chóng nhận ra rằng cần có nhiều hơn một chìa để bắt đầu đáp ứng miễn dịch đó – giống như khi ta cần nhiều chìa một lúc để mở khóa nút phóng tên lửa hạt nhân hoặc mở ngăn ký gửi an toàn. Và tất cả vì cùng một lý do.
Hệ miễn dịch rất mạnh và vì vậy rất nguy hiểm. Kích hoạt hợp lý đáp ứng miễn dịch chống lại mầm bệnh là điều giữ cho bạn khỏe mạnh. Nhưng đáp ứng miễn dịch rất nhạy kích hoạt không đúng cách chống lại các tế bào của chính cơ thể bạn là bệnh tự miễn. Đây là một cách tiếp cận cần rất thận trọng với một quyết định giữa sống hay chết ở cấp độ tế bào. Nếu nó không an toàn, bạn sẽ phải hối tiếc.
Mật mã đã thực sự được giải mã khi ta phát hiện ra tín hiệu thứ hai cần để hoạt hóa tế bào T. Nhưng khám phá đó tới cùng với một bất ngờ.
Họ vẫn luôn tìm kiếm một tín hiệu thứ hai, một nút “xuất phát” khác sẽ hoạt động như một bàn đạp ga cho tế bào T và khởi đầu cho toàn bộ các phản ứng mà chúng ta gọi là đáp ứng miễn dịch, dẫn tới cái chết của những kẻ xấu. Nhưng thay vì bàn đạp ga, những gì các nhà nghiên cứu phát hiện ra là một cái phanh. Cái phanh đó, được gọi là CTLA-4, rất hữu ích cho các tế bào của cơ thể để ngăn chặn việc tế bào T bị tấn công do tự miễn dịch. Allison phát hiện ra rằng ung thư đã làm hỏng tín hiệu phanh đó. Phanh không phải là một chìa khóa – nó là một công tắc an toàn. CTLA-4 là một trạm kiểm soát. Ung thư đã sử dụng
nó để tắt việc hoạt hóa tế bào T trước khi nó kịp bắt đầu. Bằng cách phát triển một loại thuốc (một kháng thể) gắn vào và chặn cái phanh, họ đã ngăn không cho tế bào khối u cố gắng sử dụng
nó. Họ không cho ung thư đặt chân lên phanh của hệ miễn dịch.
Phát hiện đột phá đó đã truyền cảm hứng cho các nhà nghiên cứu suy nghĩ lại và tìm kiếm kỹ hơn các trạm kiểm soát khác, và có thể là cả các phanh khác nữa. Chặn CTLA-4 đã có tác dụng, giống như cách chặn phanh trên xe ô tô khiến nó không bị nhấn xuống. Nhưng, theo ví dụ tương tự về xe ô tô, lái xe không có phanh cũng không hoàn toàn an toàn. Nó đã có tác dụng, nhưng phanh là một phương án an toàn để kiểm soát chống lại tự miễn dịch.
Đối với những bệnh nhân có hệ miễn dịch không đặc biệt nhạy và những người có khối u với các đột biến dễ nhận ra khiến chúng trở thành những mục tiêu đơn giản để phát hiện với một hệ miễn dịch đã thức tỉnh, đã có một số kết quả ấn tượng – những khối u đã tan biến, ung thư giai đoạn cuối biến mất và không bao giờ quay trở lại. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân khác, nó giống như lái một chiếc xe không phanh vậy. Đặc biệt đối với những bệnh nhân có hệ miễn dịch quá nhạy, CTLA-4 có thể là một chuyến xe từ địa ngục. Và nếu những bệnh nhân đó mắc một dạng ung thư khó phát hiện và xử lý đối với tế bào T, thì chuyến đi địa ngục đó sẽ gây nhiều khổ sở cho cơ thể nhưng lại không đủ để chữa ung thư. Giống như một cơn sốt ở nhiệt độ quá cao, nó gây đau đớn trước khi giúp được gì. Nhưng bằng chứng về khái niệm đã truyền cảm hứng cho các nhà nghiên cứu xem xét các thụ thể khác, được phát hiện gần đây hơn trên tế bào T. Họ hi vọng là những thụ thể này sẽ đặc hiệu hơn, đánh thức đáp ứng miễn dịch theo cách nhẹ nhàng hơn, khi tế bào T ở gần một tế bào khối u, và chỉ trong môi trường gần gũi đó thôi.
Một thuốc ức chế trạm kiểm soát như vậy, nếu có tồn tại, có thể có tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn và có các phản ứng chống ung thư nhắm mục tiêu cụ thể hơn. Và một thuốc ức chế trạm kiểm soát tiềm năng thứ hai đã được xác định, một kháng nguyên khác trên bề mặt tế bào T mà họ gọi là “PD-1”. Trong một số bệnh ung thư, các khối u được phát hiện là có protein bổ sung trên bề mặt phù hợp với PD-1 như phía bên kia của cái bắt tay. Thứ phù hợp với một thụ thể được gọi là “phối tử” (ligand), vì vậy ở phía khối u, họ gọi nó là PD-Ligand 1, hoặc PD-L1. Các thử nghiệm trong ống nghiệm và trên mẫu chuột đã khiến các nhà nghiên cứu nghi ngờ rằng PD-1 / PD-L1 thực chất là một cái bắt tay bí mật, chính xác hơn và mang tính cục bộ hơn giữa các tế bào, cho phép tế bào ung thư thuyết phục tế bào T không giết chúng. Thông thường, đây là một cái bắt tay giữa tế bào T tiêu diệt và tế bào cơ thể; các tế bào ung thư đã áp dụng thành công thủ thuật này để sống sót. Hi vọng là nếu các nhà nghiên cứu có thể tìm ra cách chặn cái bắt tay đó, hoặc trạm kiểm soát, họ có thể chặn mánh khóe này và tế bào miễn dịch có thể tiêu diệt ung thư. Các thuốc “ức chế trạm kiểm soát” đó sẽ là thuốc kháng PD-1, chặn cái bắt tay ở phía tế bào T và thuốc kháng PD-L1 chặn nó từ phía khối u.
CTLA-4 hé mở cánh cửa tới thành công; rồi PD-21 mở tung nó ra. Đột nhiên những năm đầy các thử nghiệm thất bại trong liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư có thể được giải thích bởi thực tế đơn giản là họ đã cố gắng lái chiếc xe hệ miễn dịch trong khi kéo phanh. Và lần đầu tiên, họ cho rằng mình có thể đã biết cách tắt nó đi.
Họ không tin là nó sẽ có tác dụng với tất cả bệnh nhân hoặc với mọi bệnh ung thư. Họ thậm chí không biết liệu nó có đủ để tạo ra sự khác biệt hay không. Nhưng sự nghi ngờ lớn đó là đối với một số bệnh nhân, chỉ đơn giản là tháo phanh tay của hệ miễn dịch và cho phép nó nhận ra ung thư là mầm bệnh không thuộc cơ thể, có thể giúp các liệu pháp khác mà họ đang dùng thêm hiệu quả. Và họ cho rằng, đối với một số bệnh nhân, chỉ cần giải phóng hệ miễn dịch để nó thực hiện công việc của mình là đủ để tiêu diệt ung thư.
Đây là thời gian để chứng minh điều đó, và là giai đoạn đầy hứng thú cho các nhà miễn dịch học đã dành sự nghiệp để tìm kiếm một mảnh ghép còn thiếu cho bộ xếp hình miễn dịch. Thế hệ đầu tiên của thuốc ức chế trạm kiểm soát, thuốc kháng CTLA-4, đang trong giai đoạn 2 của thử nghiệm lâm sàng. Chúng đã được thử trên người – không chỉ trong giai đoạn 1 để xem chúng có an toàn không, mà bây giờ để xem liệu chúng có hiệu quả không. Mặc dù có những hi vọng ban đầu, những thử nghiệm đó hiện đang có các vấn đề đáng kể. Hai công ty dược phẩm lớn đã thử nghiệm các phiên bản thuốc ức chế trạm kiểm soát của mình một cách độc lập.
Những kết quả đã đủ làm nản lòng và khiến một trong số họ từ bỏ các thử nghiệm, với cái giá là chi phí hàng triệu đô la và nhiều năm làm việc. Số phận của loại thuốc còn lại vẫn chưa chắc chắn, nhưng kết quả cho đến nay sẽ không vượt qua được hệ thống kiểm soát của FDA. Ban hội thẩm vẫn chưa biết liệu các thuốc ức chế trạm kiểm soát đến cuối cùng có phải là một chương khác bị thổi phồng trong lịch sử của liệu pháp miễn dịch hay không, một cách tiếp cận khác có hiệu quả ở chuột và thất bại trên người, như vắc-xin ung thư.
Dù vậy, phát hiện mới về CTLA-4 đã đưa các mảnh ghép khác của câu đố miễn dịch lại với nhau, bao gồm nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệm lâm sàng với các thuốc ức chế trạm kiểm soát khác, mới hơn. Các ngôi sao trong số đó là các loại thuốc kháng PD-1 nhắm vào phía tế bào T trong cái bắt tay bí mật gây chết tế bào theo chương trình (PD), và thuốc kháng PD-L1 chặn cái bắt tay từ phía khối u. Những loại thuốc này hóa ra đã thay đổi cuộc chơi đối với một số loại ung thư.
Trích cuốn sách “Liệu pháp miễn dịch – Bước đột phá trong chữa trị ung thư” – Charles Graeber