Bài viết ban đầu vào năm 2000 đã liệt kê sáu dấu hiệu chung của phần lớn các loại ung thư. Vào năm 2011, có thêm hai dấu hiệu nữa được xác định và bổ sung. Mặc dù có hàng trăm loại ung thư khác nhau, nhưng toàn bộ các loại ung thư đều có chung tám điểm sau, tất cả đều là những đặc điểm quan trọng cho sự sống còn của tế bào ung thư. Nếu không có hầu hết tám dấu hiệu này, ung thư sẽ không còn là ung thư nữa.
Tám dấu hiệu của ung thư
- Duy trì tín hiệu tăng sinh;
- Né tránh chất ức chế tăng trưởng;
- Kháng lại sự chết tế bào;
- Có khả năng bất tử nhờ nhân bản;
- Gây ra sự tạo mạch;
- Kích hoạt sự xâm lấn và di căn;
- Giảm điều tiết năng lượng tế bào; và
- Né tránh sự tiêu diệt của miễn dịch.
Dấu hiệu 1: Duy trì tín hiệu tăng sinh
Dấu hiệu đầu tiên, và có lẽ là cơ bản nhất, đó là các tế bào ung thư liên tục sao chép và tăng trưởng, trong khi các tế bào bình thường thì không như vậy. Cơ thể con người có hàng nghìn tỉ tế bào, vậy nên sự tăng trưởng cần phải được kiểm soát và phối hợp chặt chẽ. Trong thời thơ ấu và vị thành niên, sự ra đời của các tế bào mới nhanh hơn so với sự chết đi của các tế bào cũ, vậy nên trẻ em sẽ lớn lên. Khi đến tuổi trưởng thành, số lượng các tế bào mới được tạo ra tương xứng một cách chính xác với số tế bào cũ bị chết đi, vậy nên sự tăng trưởng nói chung sẽ dừng lại.
Sự cân bằng mong manh này bị mất đi do ung thư, thứ liên tục tăng trưởng, dẫn đến tình trạng tập hợp bất thường của các tế bào ung thư, gọi là khối u. Sự tăng trưởng của tế bào bình thường được kiểm soát chặt chẽ bởi những lộ trình hormone, thứ được kiểm soát bởi gen. Chúng ta có những loại gen làm gia tăng sự tăng trưởng, được gọi là các tiền-gen gây ung thư, và các gen làm giảm sự tăng trưởng, được gọi là các gen ức chế khối u. Hai loại gen này hoạt động như chân ga và chân phanh trong chiếc ô tô của bạn. Các tiền-gen gây ung thư đẩy nhanh sự tăng trưởng. Các gen ức chế khối u kìm hãm sự tăng trưởng. Bình thường, hai loại gen này hoạt động cân bằng với nhau.
Sự tăng trưởng bất thường có thể xảy ra nếu các tiền-gen gây ung thư được kích hoạt quá mức (giống như khi bạn đạp chân ga) hoặc các gen ức chế khối u bị ức chế (giống như khi bạn không nhấn chân phanh). Trong một số trường hợp bình thường, chẳng hạn như khi chữa lành vết thương, các lộ trình tăng trưởng sẽ được kích hoạt trong một khoảng thời gian ngắn. Một khi vết thương đã lành, sự tăng trưởng thường sẽ chậm dần về mức bình thường. Tuy nhiên, các tế bào ung thư sẽ duy trì tín hiệu tăng sinh này, tạo ra sự tăng trưởng ngay cả khi không còn có lợi nữa. Khi đột biến gen kích hoạt quá mức các tiền-gen gây ung thư, chúng sẽ trở thành các gen gây ung thư. Gen gây ung thư đầu tiên được phát hiện vào thập niên 1970, có tên là src bởi vì nó gây ra một loại ung thư mô mềm có tên là sarcoma.
Ung thư không chỉ là một khối khổng lồ gồm các tế bào liên tục tăng trưởng, hấp thụ mọi thứ trên đường chúng đi giống như nhân vật The Blob trong bộ phim khoa học viễn tưởng kinh điển cùng tên. Các tế bào ung thư phải đối mặt với rất nhiều thách thức trong hành trình tăng trưởng thành một khối u lớn và thậm chí còn nhiều thách thức hơn nữa khi chúng di căn. Tại những thời điểm khác nhau, ung thư phải tăng sinh, mọc ra các mạch máu mới và tách ra để di căn. Một đột biến gen đơn lẻ thường không có khả năng làm được những điều này, vì vậy chúng ta cần đến các dấu hiệu khác.
Dấu hiệu 2: Né tránh các chất ức chế tăng trưởng
Nhiều gen bình thường trong cơ thể chúng ta chủ động ức chế sự tăng trưởng tế bào. Loại gen ức chế khối u đầu tiên (Rb) được tìm ra ở ung thư võng mạc, một loại ung thư mắt hiếm gặp ở trẻ em. Một đột biến làm vô hiệu gen Rb sẽ nhả chân phanh đang kìm hãm sự tăng trưởng của tế bào, tạo thuận lợi cho sự tăng trưởng và qua đó dẫn đến sự hình thành ung thư.
Một số loại gen chịu ảnh hưởng thường xuyên nhất ở bệnh nhân mắc ung thư là những gen ức chế khối u, bao gồm p53, yếu tố được ước tính bị đột biến trong tối đa 50% số ca mắc ung thư ở người. Hai gen ức chế khối u nổi tiếng, tên là ung thư vú type 1 và type 2, thường được viết tắt thành BRCA1 và BRCA2, được ước tính là nguyên nhân gây ra từ 5% đến 10% tổng số ca ung thư vú.
Dấu hiệu 3: Kháng lại sự chết tế bào
Tăng trưởng mô nói chung chỉ là sự khác biệt giữa số lượng tế bào được tạo ra và số lượng tế bào chết đi. Khi các tế bào bình thường trở nên già cỗi hoặc bị tổn thương không thể chữa lành, chúng sẽ trải qua sự chết rụng tế bào (apoptosis). Thời hạn sống của các tế bào bình thường này giữ cho cơ thể chúng ta vận hành một cách trơn tru bằng cách đổi mới tế bào. Ví dụ, tế bào hồng cầu trung bình chỉ sống khoảng ba tháng trước khi chết đi, để rồi được thay thế bằng tế bào hồng cầu mới. Cứ vài ngày một lần, các tế bào da sẽ được thay mới. Việc này giống như thay dầu cho động cơ xe của bạn. Trước khi đổ dầu mới vào, bạn phải trút hết dầu cũ ra. Bên trong cơ thể, tế bào đã cũ hay bị tổn hại cần phải chết đi để lấy chỗ cho tế bào mới thay thế chúng. Chết rụng tế bào là việc loại bỏ một tế bào một cách có trật tự khi nó đã sống hết quãng đời có ích của mình.
Sự chết tế bào xảy ra qua thông qua hoại tử hoặc chết rụng. Hoại tử là chết tế bào một cách vô ý, không được kiểm soát. Nếu bạn vô tình đập búa vào ngón tay, tế bào của bạn sẽ chết đi một cách bừa bãi và vô trật tự. Những thứ bên trong tế bào bị tung tóe như khi bạn chọi trứng vào đá. Kết quả là một mớ hỗn độn gây viêm nặng, khiến cho cơ thể phải nỗ lực dọn dẹp. Hoại tử là một quá trình nguy hại nên tránh bất cứ khi nào có thể.
Chết rụng tế bào là một quá trình chủ động cần có năng lượng. Việc loại bỏ tế bào có kiểm soát này rất quan trọng cho sinh tồn, đến mức nó luôn được giữ lại trong quá trình tiến hóa ở các sinh vật sống, từ ruồi giấm cho đến sâu, chuột và cả con người.
Điểm khác biệt giữa chết rụng tế bào và hoại tử cũng chính là điểm khác biệt giữa một bữa tiệc được lên kế hoạch cẩn thận và một bữa tiệc gồm nhiều vị khách ồn ào không mời mà đến. Cả hai đều là một bữa tối với nhiều người tham dự, tuy nhiên một bên là bữa ăn được tổ chức cẩn thận và dễ chịu, trong khi bên còn lại sẽ dẫn đến nhiều sự hỗn loạn và la hét, sau cùng có thể còn có người ngủ lại trên trường kỷ.
Sự chết rụng tế bào là thứ phổ biến ở tất cả các sinh vật đa bào. Việc để cho tế bào cũ (chẳng hạn như các tế bào da) chết đi và thay chúng bằng tế bào mới sẽ giúp cho toàn thể sinh vật trẻ hóa, dù cho nhiều tế bào sẽ phải chết. Để phòng tránh sự tăng trưởng quá mức, số lượng tế bào cũ bị loại bỏ phải được cân bằng một cách cẩn thận với số lượng tế bào mới thay thế. Tế bào ung thư sẽ kháng lại sự chết rụng tế bào, thay đổi sự cân bằng giữa nhân lên và chết tế bào, khiến cho sự tăng trưởng trở nên quá mức cần thiết.
Nếu số lượng tế bào chết đi là ít hơn, mô rất có thể sẽ lớn lên, có khả năng gây ung thư.
Dấu hiệu 4: Có khả năng bất tử nhờ nhân bản
Vào năm 1958, quan điểm khoa học đã chấp nhận rằng những tế bào của con người được nuôi dưỡng trong phòng thí nghiệm là bất tử bởi vì chúng có thể tự nhân bản chính mình mãi mãi. Dù sao, một loại nấm hay vi khuẩn trong một dung dịch dưỡng chất cũng có thể tự nhân bản chính mình vô số lần.
Tuy nhiên, Leonard Hayflick, một nhà khoa học tại Viện Wistar thuộc Đại học Pennsylvania, đã không thể khiến tế bào con người sống quá ngưỡng tuổi thọ của chúng, dù cho đã thử đủ mọi cách. Ban đầu Hayflick e rằng mình đã mắc phải một vài lỗi lầm sơ đẳng. Phải chăng ông đã không cung cấp đúng loại dưỡng chất hay dọn dẹp chất thải không đúng cách? Bất cứ điều gì ông làm cũng không thể khiến các tế bào sống lâu hơn.
Sau ba năm thử nghiệm đầy mệt mỏi, ông đã đề xuất ý tưởng mới hoàn toàn rằng các tế bào chỉ phân chia một số lần nhất định trước khi dừng lại. Phát hiện vô cùng quan trọng cho việc tìm hiểu về cả sự lão hóa lẫn ung thư này đã không được cộng đồng khoa học đón nhận ngay lập tức. Theo Hayflick, ý tưởng này đã phải mất tới “10 đến 15 năm” để nhìn chung được chấp nhận. Hayflick buồn bã nhắc lại rằng “việc chấm dứt một quan niệm đã kéo dài nửa thế kỷ không hề dễ dàng, ngay cả trong khoa học”. Giờ đây chúng ta đã biết rằng tế bào của con người quả thực có tuổi thọ hữu hạn và không thể sinh sôi vô hạn. Giới hạn tuổi thọ này của tế bào giờ đây được gọi là giới hạn Hayflick.
Các tế bào thường chỉ có thể tự nhân bản chính nó từ 40 đến 70 lần trước khi dừng lại. Hayflick đã cảm nhận chính xác rằng đây là một dạng lão hóa tế bào xảy ra ở nhân, nơi chứa các nhiễm sắc thể. Hai người được trao giải Nobel là Elizabeth Blackburn và Carol Greider về sau đã chứng minh được rằng các tế bào “đếm” số lần nhân bản khi chúng tiến dần về giới hạn Hayflick bằng cách sử dụng telomere, phần mũ nằm ở đầu mút của các nhiễm sắc thể. Telomere bảo vệ ADN trong quá trình phân bào, và mỗi chu kỳ phân bào lại khiến cho các telomere ngắn đi. Khi telomere trở nên quá ngắn, tế bào không thể phân chia nữa và sẽ kích hoạt sự chết rụng tế bào. Quá trình này cung cấp khả năng bảo vệ tự nhiên trước sự tăng sinh không kiểm soát của ung thư. Tuổi của tế bào không được tính theo năm mà được tính theo số lần tế bào nhân bản.
Trong khi các tế bào bình thường có thể chết đi thì các tế bào ung thư lại bất tử; giống như vi khuẩn, chúng không bị hạn chế bởi giới hạn Hayflick và có thể nhân bản vô hạn. Các tế bào ung thư sản sinh ra một loại enzyme có tên là telomerase, làm tăng chiều dài của các telomere ở đầu mút của các nhiễm sắc thể. Do phần mũ telomere không bao giờ bị mòn đi nên tế bào có thể liên tục phân chia miễn là chúng muốn. Điều này ngăn chặn cả quá trình lão hóa tự nhiên của tế bào lẫn sự chết rụng tế bào. Trong môi trường nuôi cấy tế bào, bạn có thể nuôi dưỡng các tế bào ung thư mãi mãi.
Trong một câu chuyện giờ đây đã trở nên nổi tiếng, vốn hiểu biết của về ung thư của chúng ta phải chịu ơn rất nhiều trước một người phụ nữ có tên là Henrietta Lacks. Vào ngày 4 tháng 10 năm 1951, Lacks đã tử vong ở tuổi 31 do ung thư cổ tử cung tại Bệnh viện Johns Hopkins. Các tế bào ung thư đã được lấy ra từ cơ thể cô – hãy lưu ý rằng điều này chưa hề được cô chấp thuận – đã tạo ra một cuộc cách mạng y học. Lần đầu tiên, các nhà khoa học có thể nuôi dưỡng vô hạn một dòng tế bào ở bên ngoài cơ thể người. Các tế bào HeLa (được đặt tên theo Lacks) này đã được sử dụng trong những nghiên cứu về vắc-xin, di truyền học, phát triển thuốc và ung thư. Hơn 50 triệu tấn tế bào HeLa đã được nuôi dưỡng và đóng vai trò chính trong hơn 60.000 tài liệu khoa học.
Tế bào bình thường sẽ không thể phân chia thêm nữa sau khi đạt giới hạn Hayflick. Tế bào ung thư sinh sôi như các tập tin kỹ thuật số vậy. Bạn có thể truyền phát hay nhân bản chúng vô số lần với độ chính xác 100% so với bản gốc. Từ quan điểm của một sinh vật, việc giết chết các dòng tế bào bị khiếm khuyết hay đã cũ sẽ giữ cho mọi thứ vận hành một cách trơn tru. Khi quần áo của bạn dần bị thủng lỗ, bạn cần phải vứt bỏ chúng và mua quần áo mới. Bạn không nên tiếp tục mặc chiếc quần cũ kỹ, sờn, rách, có từ cách đây hàng chục năm. Khi các tế bào sống hết cuộc đời hữu ích của mình, chúng sẽ bị tiêu diệt và thay mới. Các tế bào ung thư phá vỡ quá trình chết rụng tế bào này để đạt được sự bất tử nhờ nhân bản.
Dấu hiệu 5: Gây ra sự tạo mạch
Tạo mạch nghĩa là sản sinh ra các mạch máu mới, đem đến oxy, dưỡng chất và đưa chất thải đi. Khi một khối u phát triển, các tế bào mới sẽ ở cách xa các mạch máu, giống như những ngôi nhà thuộc một phân khu ngoại ô nằm cách xa trục đường chính. Ngôi nhà mới sẽ cần đến con đường mới, và tế bào ung thư mới sẽ cần đến mạch máu mới.
Quá trình tạo mạch máu mới đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa việc phát tín hiệu tăng trưởng của nhiều loại tế bào khác nhau. Ví dụ, một khối u vú không thể liên tục sản sinh ra tế bào ung thư vú mới cách xa mạch máu hiện có. Bằng một cách nào đó, ung thư sẽ phải khiến cho mạch máu hiện có mọc thêm nhánh, giống như những ngôi nhà mới cần phải kết nối đường nước thải của họ với hệ thống thoát nước hiện có. Việc này liên quan đến sản sinh tế bào cơ trơn mới, mô liên kết và tế bào nội mô (niêm mạc).
Đây là một nhiệm vụ vô cùng phức tạp, cần được hoàn thành để khối u có thể tăng trưởng.
Dấu hiệu 6: Kích hoạt sự xâm lấn và di căn
Khả năng xâm lấn các mô khác và di căn là thứ khiến ung thư có khả năng gây chết người, là nguyên nhân của khoảng 90% số ca tử vong do ung thư. Một khi di căn đã hình thành, điều xảy ra với khối u ban đầu sẽ gần như không còn quan trọng nữa. Khối u không có khả năng di căn được gọi là lành tính vì nó dễ điều trị và gần như không bao giờ gây tử vong. U lành tính có đầy đủ năm dấu hiệu đã được liệt kê ở trên. Nếu không có khả năng di căn, căn bệnh này chỉ là một sự phiền toái thay vì một vấn đề nghiêm trọng với sức khỏe.
Di căn có lẽ là dấu hiệu khó đạt được nhất vì nó đòi hỏi nhiều bước phức tạp. Một tế bào ung thư di căn trước tiên phải thoát khỏi cấu trúc xung quanh, nơi nó thường bị giữ chặt bởi các phân tử liên kết tế bào. Đó là lý do tại sao bình thường bạn sẽ không thấy các tế bào vú trôi nổi trong máu hay phổi. Các tế bào ung thư sau khi đã tự do cần phải sống sót khi di chuyển trong máu và sau đó mới xâm chiếm nơi bị di căn, một môi trường hoàn toàn xa lạ so với xuất phát điểm của nó. Tại mỗi bước trong lộ trình di căn, tế bào ung thư sẽ tiếp thu một bộ kỹ năng hoàn toàn mới với độ phức tạp đáng kinh ngạc, đòi hỏi nhiều sự đột biến di truyền của các lộ trình hiện có. Việc này giống như khi con người tìm cách bước đi trên bề mặt Sao Hỏa mà không có bộ đồ vũ trụ và mong có thể thành công.
Theo truyền thống, chúng ta xem sự di căn là thứ xuất hiện muộn trong diễn tiến ung thư, sau một quá trình tăng trưởng lâu dài của khối u ban đầu. Chúng ta từ lâu đã giả định rằng ung thư chỉ hiện diện ở quanh một chỗ và giữ nguyên trạng cho đến khi nó bắt đầu đưa một vài tế bào ung thư vào máu. Tuy nhiên, những bằng chứng mới hơn cho thấy rằng sự vi di căn từ khối u ban đầu có thể đã xuất hiện từ sớm, tuy nhiên các tế bào này thường không thể sống sót.
Vào năm 2011, Hanahan và Weinberg đã cập nhật bài viết của họ, bổ sung thêm hai dấu hiệu mới và hai đặc điểm khiến cho các tế bào ung thư dễ đạt được các dấu hiệu của mình hơn. Đặc điểm đầu tiên là sự bất ổn và đột biến trong bộ gen. Bệnh ung thư đạt được các dấu hiệu của mình bằng cách làm đột biến gen bình thường, và vật liệu di truyền bất ổn sẽ khiến điều này dễ xảy ra hơn. Đặc điểm thứ hai là viêm gây u. Viêm là một phản ứng tự nhiên với sự tổn thương hay kích ứng mô. Đây thường là phản ứng tự vệ, tuy nhiên trong một số trường hợp, nó có thể thúc đẩy tiến trình ung thư.
Dấu hiệu 7: Giảm điều tiết năng lượng tế bào
Các tế bào cần có một nguồn năng lượng ổn định để thực hiện hàng trăm nhiệm vụ thường nhật. Năng lượng cho tế bào được lưu trữ trong một loại phân tử có tên là adenosine triphosphate, hay viết tắt là ATP. Có hai cách để chuyển hóa glucose thành năng lượng: có oxy (hô hấp hiếu khí) và không có oxy (lên men kỵ khí). Một quá trình hóa học có tên là phosphoryl hóa oxy hóa, hay OxPhos, là phương pháp lấy năng lượng hiệu quả nhất. Quá trình này đốt glucose và khí oxy cùng một lúc để tạo ra 36 phân tử ATP cùng với chất thải CO2 mà chúng ta thở ra. OxPhos xảy ra ở bào quan có tên là ty thể, thứ thường được gọi là “nhà máy năng lượng” của tế bào.
Khi không có oxy, tế bào sẽ đốt glucose bằng một quá trình hóa học có tên là đường phân, kết quả là tạo ra hai phân tử ATP cùng với chất thải dưới dạng axit lactic. Trong hoàn cảnh thích hợp, đây là một sự đánh đổi hợp lý – nó tạo ATP theo cách ít hiệu quả hơn nhiều nhưng lại không cần đến khí oxy. Ví dụ, một hoạt động cường độ cao như chạy nước rút sẽ đòi hỏi một lượng lớn năng lượng. Máu lưu thông là không đủ để cung cấp lượng oxy cần thiết, nên thay vào đó, cơ sẽ sử dụng quá trình đường phân kỵ khí (không cần khí oxy). Lượng axit lactic được tạo ra là thứ gây ra cảm giác nóng cơ khi vận động thể chất mạnh.
Quá trình này tạo ra năng lượng khi thiếu khí oxy, tuy nhiên nó chỉ tạo ra hai phân tử ATP với mỗi phân tử glucose, thay vì 36. Vì vậy, bạn không thể chạy nước rút quá xa trước khi cơ bắp bị mỏi, và bạn sẽ phải dừng lại nghỉ ngơi. Khi máu lưu thông đủ để cuốn trôi lượng axit lactic tích tụ, bạn sẽ bắt đầu hồi sức. Với mỗi phân tử glucose, bạn có thể tạo ra năng lượng gấp 18 lần nhờ OxPhos ở ty thể, thay vì đường phân. Vì hiệu quả hơn hẳn nên các tế bào bình thường gần như luôn sử dụng OxPhos nếu có đủ lượng oxy. Nhưng lạ thay, tế bào ung thư lại không như vậy. Tế bào ung thư hầu như luôn sử dụng lộ trình đường phân ít hiệu quả hơn ngay cả khi có đủ lượng oxy cần thiết.
Đây không phải là một khám phá mới, bởi nó đã được Otto Warburg, một trong những nhà hóa sinh vĩ đại nhất trong lịch sử, mô tả lần đầu tiên vào năm 1927. Sự tái lập trình trao đổi chất này xảy ra ở khoảng 80% số ca ung thư và được biết đến với cái tên hiệu ứng Warburg.
Do hiệu ứng Warburg (đường phân hiếu khí) kém hiệu quả hơn về mặt năng lượng nên ung thư đòi hỏi nhiều glucose hơn để duy trì sự trao đổi chất. Để bù đắp, các tế bào ung thư tạo ra nhiều chất vận chuyển glucose 1 (glucose transporter 1 – GLUT1) hơn nữa trên bề mặt tế bào. Điều này làm tăng tốc độ vận chuyển glucose từ máu vào trong tế bào ung thư. Phương pháp chụp cắt lớp phát xạ positron (positron emission tomography – PET) lợi dụng nhu cầu glucose của tế bào ung thư. Người ta sẽ tiêm glucose được đánh dấu bằng phóng xạ vào cơ thể và để tế bào có thời gian tiếp nhận chúng. Xét nghiệm này cho thấy những nơi tiếp nhận glucose nhanh hơn. Những “điểm nóng” này là bằng chứng về hoạt động của ung thư.
Đây là một nghịch lý rất thú vị. Ung thư, một thứ tăng trưởng nhanh chóng, đáng lẽ phải đòi hỏi nhiều năng lượng hơn, vậy tại sao nó lại cố tình chọn lộ trình tạo năng lượng ít hiệu quả hơn? Đây là một điều bất thường cực kỳ đáng quan tâm.
Dấu hiệu 8: Né tránh sự tiêu diệt của miễn dịch
Hệ thống miễn dịch sẽ chủ động tìm và diệt các tế bào ung thư. Ví dụ, thành phần của hệ miễn dịch gọi là tế bào tiêu diệt tự nhiên sẽ thường xuyên tuần tra trong máu, tìm kiếm những kẻ tấn công như vi khuẩn, virus và tế bào ung thư. Vì lý do này nên những bệnh nhân bị tổn thương hệ miễn dịch, chẳng hạn như những người có HIV hay đang uống các loại thuốc ức chế miễn dịch (chẳng hạn như những người được ghép tạng), sẽ dễ mắc ung thư hơn.
Để tồn tại, tế bào ung thư sẽ phải tìm cách trốn tránh hệ miễn dịch vốn được tạo ra để tiêu diệt chúng. Trong khi phát triển bên trong mô, khối u có thể được bảo vệ phần nào khỏi tế bào miễn dịch, vì muốn tấn công, chúng trước hết phải xuyên qua mô bình thường. Tuy nhiên, khi ung thư lan rộng qua máu, nó sẽ tiếp xúc trực tiếp và thường xuyên bị vây quanh bởi các tế bào miễn dịch thù địch.
Trích trong cuốn sách “Mật mã ung thư – Hiểu biết mới đột phá về bí ẩn ung thư” – của tác giả Bác sĩ Jason Fung